故事从主人公漩涡鸣人的孤儿生活开始，他的父母为了保护村子，将攻击村子九尾妖狐封印到了他体内，鸣人因此受尽了村人的冷落，只是拼命用各种恶作剧试图吸引大家的注意力。好在还是有依鲁卡老师的关心，鸣人的性格才没有变得扭曲，他总是干劲十足、非常乐观。 为了让更多的人认可自己，鸣人的目标是成为火影。整个故事就围绕鸣人的奋斗、成长，鸣人的同伴们的故事，以及这个忍者世界的各种争斗和阴谋展开。
全世界被产业革命的波澜推动，自近世变迁至近代之时，不死的怪物突然出现。被钢铁的皮膜包覆，只要心脏不被破坏就不会消灭，被它啃咬的人似乎也会在死过一次之后复生，并开始袭击人类。之后被称为卡巴内的这些怪物爆发性地增殖，并覆盖了全世界。 远东岛国日本的人们，为了对抗卡巴内的威胁而在各地建造名为“驿”的城寨，并困守在其中，想方设法残存下去。能够在驿之间来往的只有装甲蒸汽机车（通称骏城），驿之间通过各自生产物的融通，总算是保证了生活。 住在以炼铁和蒸汽机的生产为业的显金驿的蒸汽锻冶少年，生驹。他为了打倒卡巴内，开发出独自的武器“贯筒”，同时期盼着有朝一日能够发挥出自己的力量。 某天，穿越前线的骏城之一甲铁城来到了显金驿。为了车辆的清扫整备而被召唤的生驹，目击到了从义务性的卡巴内检阅中被免除的不可思议少女。 当晚，生驹与自称为无名的那位白天的少女再会，此时骏城突然暴走并突入了显金驿。乘务员全灭，而且全部变成了卡巴内！ 卡巴内从显金驿中溢出。如同要从被恐慌袭击的人浪中逆行一般，生驹奔跑着。这一次不能逃避，我要，我要用贯筒打倒卡巴内！ ——于是，为了成为真正能闪耀光辉的男人，生驹的战斗开始了。
白虎与黑兽——中岛敦与芥川龙之介并肩作战，在与弗朗西斯·F的决战中得胜，与自大国袭来的“组合（Guild）”之间的巨大异能战争宣告结束。“武装侦探社”与“港口黑手党”在此战中缔结的休战协定仍在继续，而从他们引发的毁灭危机中幸存下来的横滨，今天也在路边上演名为日常的物语。但海外犯罪组织流入的传言，以及“组合（Guild）”残党的影子仍在此地若隐若现……。另一方面，太宰治对于“魔人”觉醒、新的灾厄开始感到担忧。在暗渠中蠢蠢欲动的，是盗贼团“死屋之鼠”的头目，费奥多尔·D。其令人恐惧的谋略，终于露出獠牙！
