自己的阳台栏杆上出现了像被单一样挂在上面的少女，这种非现实的情节出现在了上条当麻的眼前。虽然在这个城市——最先进科学引导的学院都市中，超能力已经可以通过科学技术创造出来，但是眼前这位自称“茵蒂克丝”的少女还是把上条当麻吓了一条。茵蒂克丝自称因拥有十万三千本魔导书而被魔法师追杀，而上条当麻靠自己的超能力也认定了少女的魔法。少女以危险为由离开上条家，上条如往日一般去学校学习，但放学回家，却发现茵蒂克丝倒在血泊之中。在科学与魔术交叉的世界中，上条当麻与茵蒂克丝的故事开始了。
天河优人是一个非常普通的高中生。七年前父母离异，而独自一人生活。而常常受到身为青梅竹马的凛子的照顾，除此之外是个非常平凡的少年。对猫异常过敏，所以凛子如果对叫不起床的优人会将她的爱猫当作终极武器来使用，逼迫优人起床。 正当优人迎接了16岁的生日的早上，神秘的美少女“绯鞠”突然出现了。原来优人是守护人类的除妖世家“鬼斩役十二家”当中天河家的末裔，当16岁时便成为现任当家，而绯鞠正是效忠天河家的，根据优人的祖父的约定，从今之后“守护”著优人。随着优人与绯鞠不断接受退魔委托，妖怪化身的美少女角色亦逐一登场，再加上青梅竹马九崎凛子的卷入，恋爱大战随即爆发。
