世界级的葡萄酒评论家神咲丰多香辞世后，留下了时价超过120亿圆的葡萄酒收藏。他在遗嘱中表示，只要有谁能将他亲自选出的12瓶葡萄酒，连同酒名及生产年份全部答对，就将他的遗产全部让渡给那个人，其中还包含了立于顶点的梦幻逸品「神之雫」。而这场壮大的试炼挑战者，是不曾喝过葡萄酒的亲生儿子神咲雫！围绕在梦幻的葡萄酒「神之雫」之间的一段复杂而芳醇的战斗，现在即将开始——
上伊那牡丹升上大学后住进了学生宿舍，当她与宿舍成员一同前往秩父参加芝樱祭时，在长椅上看见了独自喝着酒的舍监・砺波伊吹。伊吹那副把 Highball 喝得格外美味的模样吸引了牡丹，让她忍不住心想：「我也想喝喝看。」于是，她人生第一次尝试了喝酒。在体会到酒的美味后，牡丹开始和宿舍的伙伴们一起享受烧酒、葡萄酒、威士忌等各式酒类，感情也逐渐加深；另一方面，因过去的经历而执着于「一个人喝酒」的伊吹，在与总是开心、看起来喝得很满足的牡丹相处的过程中，也逐渐开始想和她一起喝酒。
日本著名造船公司八代商船设计制造了旗下第一艘豪华邮轮爱芙罗黛谛号，为庆祝该邮轮的处女航，八代商船邀请各界名流参加，上到首相下到富豪悉数前来。铃木园子的父母也接到邀请，因行程安排铃木夫妇无法出席，园子于是邀请、毛利小五郎、小兰、柯南等一众好友同行。蓝天白云，美酒佳肴，众人无不陶醉于这美好的假期之中。 但是，这注定是一次不寻常的航行。先是园子突然遭人绑架，接着八代商船的女社长贵江被人杀害，与此同时董事长八代延太郎也从船上神秘失踪。此前不久，贵江的丈夫八代英人驾车时突发心脏病冲下山崖。这一连串死亡、失踪案件似乎都与15年前八代商船的沉船事故有关。在层层推理调查之下，隐藏的秘密渐渐浮出水面……
